손상된 DNA를 정상화시키는 메커니즘

암 발병, 전이 및 진행, 치료 내성 발생 등을 억제하는 ‘약물 개발 가능성’ 제시
게놈 안정화 경로와 활성조절 인자를 이용한 ‘암 발병 막는 약물’ 개발 계획도

[프레스존] 조선대학교 유호진 교수와 오정정, 전세모 박사 등으로 구성된 연구팀(이하 유호진 교수 연구팀)이 게놈 안정화를 통해 DNA 돌연변이를 억제하는 세포 내 방어 시스템을 세계 최초로 발견했다.

유호진 교수 연구팀은 DNA 손상을 복구해 게놈 안정화를 유지시키는 새로운 경로를 규명했다. 이는 게놈 안정성 조절 단백질의 작용 메커니즘 규명을 통해 DNA가 돌연변이로 변질되기 전에 정상화 시키는 과정을 구체적으로 밝힌 것이다.

게놈(Genome)은 생물이 가지는 모든 유전자 물질이며, DNA로 구성된 유전정보를 지칭한다.

이번 연구를 통해 유호진 교수 연구팀은 게놈 불안정성을 제어해 암 발병, 암 전이, 암 치료 내성 발생 등을 극복하는 치료제 개발의 실마리를 제공할 수 있게 됐다.

생명체에 필요한 유전정보를 담고 있는 DNA는 외부 유해인자 또는 복제 과정 중 손상이 발생하게 되면 게놈 불안정성이 유발된다.

이 과정에서 암 발병, 암 악성화 촉진 및 항암제 내성 등이 생겨나는데, 손상된 DNA를 정상화하는 과정은 암을 포함한 각종 질병 억제를 위해 필수적이다.

조선대 유호진 교수

유호진 교수 연구팀은 이를 위해 DNA 손상을 인지하는 53BP1(핵 속에 존재하는 단백질) 단백질과 DNA 손상을 복구 시키는 RAD51(핵 속에 존재하는 단백질) 단백질이 게놈 안정화 유지를 위해 어떻게 작용하는지에 대한 메커니즘을 연구하고 새롭게 규명하는데 성공했다.

이어 DNA가 복제될 때 53BP1이 진핵생물의 DNA에 결합돼있는 단백질인 히스톤의 합성을 촉진, 복제된 DNA를 정상적으로 포장시켜 게놈 안정화를 유지시킨다는 사실을 밝혔다.

또한, 연구팀은 유해인자에 의해 DNA가 절단됐을 때, RAD51에 단백질 기능 수정을 위해 세포의 다른 단백질에 결합하는 작은 단백질 군인 수모(SUMO)가 발생돼 절단된 부위를 신속하게 복구시켜 게놈 안정화를 유지시킨다는 사실도 확인했다.

이로써 세포가 복제 과정에서 발생하는 오류를 교정하고 정상화시키는 조절인자들의 규명과 더불어 빠르게 분열하는 세포의 게놈을 손상으로부터 보호하고 안정화 시키는 과정을 세계 최초로 밝힌 것이다.

이외에도 본 연구에서 밝혀진 게놈 안정성 조절 단백질의 작용 메커니즘 규명을 통해 DNA 돌연변이를 억제하는 새로운 방법들을 이해하는데 기여 할 수 있게 됐고, 게놈 불안정성 억제를 통한 암 발병 및 암 악성화 억제기술을 통해 악성암 치료가능성을 제시할 수 있게 됐다.

유호진 교수 연구팀은 향후 새롭게 발견된 게놈 안정화 경로와 활성조절 인자를 이용해 암 발병 및 진행을 억제하는 약물 개발을 추진 할 계획이다.

유호진 교수는 "53BP1과 RAD51은 DNA 손상을 억제하여 게놈 안전성을 유지하는데 중요한 역할을 하는 단백질들이다"며 "하지만 53BP1과 RAD51에 의하여 게놈 안정성을 유지하는 정확한 메커니즘과 경로들에 대해서는 알려지지 않아서, 그 정확한 조절 메커니즘을 밝히기 위하여 연구를 시작하였다"고 연구 배경을 밝혔다.

또한 "기존에 정확하게 이해하기 힘들었던 게놈 안정화 메커니즘을 규명함으로써 DNA 돌연변이를 억제하는 세포내 방어 시스템을 규명하였다는 점에서 의의가 크다"며 "53BP1과 RAD51에 의한 게놈 안정성 조절에 관여하는 경로와 결합 단백질의 활성을 제어하는 물질개발을 통하여 암발병 및 암악성화 억제기술을 개발할 수 있게 되어 후속 연구를 통해 악성 암 치료제를 개발할 계획이다"고 말했다

한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터사업의 일환으로 진행됐으며 이번 연구 성과는 생명과학분야 국제학술지 ‘뉴클레익 액시드 리서치(Nucleic Acids Research; IF = 16.971)’에 1월 17일과 21일 연속 두 편의 논문으로 게재됐다. 이번 연구를 이끈 교신저자인 조선대학교 의예과 유호진 교수는 ‘종양학’과 ‘DNA손상 복구’를 전문분야로 암악성화돌연변이 연구센터(MRC) 사업단장, 한국연구재단 기초의학분야 책임전문위원, 대한약리학회 회장을 역임하고 있다. 이어 제1저자인 오정정 박사는 현재 조선대학교 의과대학 연구전담 교수로 재직 중이며, 또 다른 제1저자인 전세모 박사는 현재 조선대학교 의과대학 MRC 박사후 연구원으로 활동하고 있다.


첨부 1.

DNA 복제과정에서 히스톤을 생성하여 게놈안정화를 유지하는 메커니즘

- DNA 복제가 발생하면 53BP1이 ACLY에 결합하여 SLBP의 발현을 증가시키고,
증가된 SLBP가 히스톤 합성을 촉진하여, DNA를 정상적으로 포장한다.
- 만약 이 경로에 문제가 발생하면 세포분열 도중 포장되지 않는 DNA가 생성되어
게놈 불안정성이 발생된다.


첨부 2. 손상된 DNA를 정상화시키는 메커니즘

손상된 DNA를 정상화시키는 메커니즘

- DNA 손상이 발생되면 TOPORS 단백질의 인산화가 손상초기에 발생하고
인산화된 TOPORS가 RAD51과 결합한 후 RAD51에 수모(SUMO)가 부착되고,
수모가 부착된 RAD51이 BRCA2와 결합하여 손상된 부위로 이동된 후 손상된 DNA를
복구시킨다.
- 세포에 TOPORS가 결핍되면 RAD51 단백질들이 손상된 부위로 이동하지 못하여
DNA 돌연변이가 발생되어 게놈 불안정성이 초래된다.